Майбутнє медицини – персоніфіковані методи виборчого впливу на окремі системи клітини, які відповідальні за розвиток і протягом конкретного захворювання. Основним класом терапевтичних мішеней при цьому є мембранні білки клітини як структури, відповідальні за забезпечення безпосередньої передачі сигналів у клітину. Уже сьогодні майже половина ліків впливають саме на клітинні мембрани, і далі буде тільки більше. Знайомству з біологічною роллю мембранних білків присвячена дана стаття.

Структура і функції клітинної мембрани

Зі шкільного курсу багато хто пам'ятає пристрій структурної одиниці організму – клітини. Особливе місце в пристрої живої клітини відіграє плазмалемма (мембрана), яка відокремлює внутрішньоклітинний простір від навколишнього її середовища. Таким чином, головна її функція – створення бар'єру між клітинним вмістом і позаклітинним простором. Але це не єдина функція плазмолеми. Серед інших функцій мембрани, пов'язаних в першу чергу з мембранними білками, виділяють:

Захисну (зв'язування антигенів і попередження їх проникнення в клітину).

Транспортну (забезпечення обміну речовин між клітиною і середовищем).

Сигнальну (вмонтовані рецепторні білкові комплекси забезпечують подразливість клітини і її відповідь на різні впливи ззовні).

Енергетичну - перетворення різних форм енергії: механічної (джгутики і війки), електричної (нервовий імпульс) і хімічної (синтез молекул аденозинтрифосфорної кислоти).

Контактну (забезпечення зв'язку між клітинами за допомогою десмосом і плазмодесм, а також складок і виростів плазмолеми).

Будова мембран

Мембрана клітини – це подвійний шар ліпідів. Бислой утворюється завдяки наявності в молекулі ліпідів двох частин з різними властивостями – гідрофільного та гідрофобного ділянки. Зовнішній шар мембран утворений полярними «головками» з гідрофільними властивостями, а гідрофобні «хвости» ліпідів звернені всередину бішару. Крім ліпідів, в структуру мембран входять білки. В 1972 році американські мікробіологи С. Д. Сінгер (S. Jonathan Singer) і Г. Л. Ніколсон (Garth L. Nicolson) запропонували рідинно-мозаїчну модель будови мембрани, згідно з якою, мембранні білки «плавають» у бислое ліпідів. Ця модель була доповнена німецьким біологом Каєм Зимонсом (1997) в частині утворення певних, більш щільних ділянок з асоційованими білками (ліпідних рафтів), які вільно дрейфують у бислое мембрани.

Просторова структура мембранних білків

В різних клітинах співвідношення ліпідів і білків різна (від 25 до 75% білків у перерахунку на суху масу), і розташовані вони нерівномірно. По розташуванню білки можуть бути:

Інтегральними (трансмембранними) – вбудованими в мембрану. При цьому вони пронизують мембрану, іноді неодноразово. Їх позаклітинні ділянки часто несуть ланцюга олігосахаридів, формуючи гликопротеиновие кластери.

Периферичними – розташовані переважно на внутрішній стороні мембран. Зв'язок з ліпідами мембран забезпечується за рахунок водневих зворотних зв'язків.

Заякоренними – переважно розташовані з зовнішньої сторони клітки і «якір», який утримує їх на поверхні, є молекулу ліпіду, занурена в бислой.

Функціонал і обов'язки

Біологічна роль мембранних білків різноманітна і залежить від їх структури і розташування. Серед них виділяють рецепторні білки, канальні (іонні і порини), транспортери, мотори та структурні білкові кластери. Всі види мембранних білків-рецепторів у відповідь на яке-небудь вплив змінюють свою просторову структуру і формують відповідь клітини. Наприклад, рецептор інсуліну регулює надходження глюкози всередину клітини, а родопсин в чутливих клітинах органу зору запускає каскад реакцій, що призводять до виникнення нервового імпульсу. Роль мембранних білків-каналів полягає в транспорті іонів і підтримці різниці їх концентрацій (градієнта) між внутрішнім і зовнішнім середовищем. Наприклад, натрій-калій насоси забезпечують обмін відповідних іонів і активний транспорт речовин. Порини – наскрізні білки беруть участь в перенесенні молекул води, транспортери – перенесення деяких речовин проти градієнта концентрацій. У бактерій і найпростіших рух джгутиків забезпечують молекулярні білкові мотори. Структурні мембранні білки підтримують саму мембрану і забезпечують взаємодію інших білків плазмолеми.

Білки для мембрани, мембрана для білків

Мембрана - це динамічна і дуже активне середовище, а не інертна матриця для білків, які в ній розташовані і працюють. Вона суттєво впливає на роботу мембранних білків, а ліпідні рафти, переміщаючись, формують нові асоціативні зв'язки білкових молекул. Багато білки просто не працюють без партнерів, і міжмолекулярне їх взаємодія забезпечується характером ліпідного шару мембран, структурна організація якого, в свою чергу, залежить від структурних білків. Порушення в цьому тонкому механізмі взаємодії і взаємозалежності призводять до порушення функцій мембранних білків і цілого ряду захворювань, таких як діабет і злоякісні пухлини.

Структурна організація

Сучасні уявлення про структуру і будову мембранних білків засновані на тому, що в мембранної периферичної частини більшість з них полягає рідко одній, частіше з декількох асоційованих олигомеризующихся альфа-спіралей. Причому саме така структура є запорукою виконання функції. Однак саме класифікація білків за типами структур може принести ще чимало сюрпризів. Більш ніж зі ста описаних білків найбільш вивченим за типом олігомеризації мембранним білком є гликофорин А (білок еритроцитів). Для трансмембранних білків ситуація виглядає складніше – описаний лише один білок (фотосинтетичний реакційний центр бактерій - бактериородопсин). Враховуючи високу молекулярну масу мембранних білків (10-240 тисяч дальтон), у молекулярних біологів широке поле для досліджень.

Сигнальні системи клітини

Серед усіх білків плазмолеми особливе місце належить рецепторних білків. Саме вони регулюють, які сигнали надійдуть в клітку, а які ні. У всіх багатоклітинних і деяких бактерій передача інформації здійснюється за допомогою спеціальних молекул (сигнальних). Серед цих сигнальних агентів виділяють гормони (білки, спеціально секретируемие клітинами), небелковие освіти і окремі іони. Останні можуть виділятися при пошкодженні сусідніх клітин і запускати каскад реакцій у вигляді больового синдрому, головного захисного механізму організму.

Мішені для фармакології

Саме мембранні білки є головними мішенями застосування фармакології, так як саме вони і є ті точки, через які йде більшість сигналів. «Націлити» лікарський препарат, забезпечити його високу селективність – ось головне завдання при створенні фармакологічного засобу. Виборче вплив тільки на конкретний тип або навіть підтип рецептора – це вплив тільки на один тип клітин організму. Таке селективне вплив може, наприклад, відрізнити пухлинні клітини від нормальних.

Ліки майбутнього

Властивості та особливості мембранних білків вже сьогодні використовуються у створенні ліків нового покоління. Ці технології засновані на створенні модульних фармакологічних структур з декількох молекул або наночастинок, «зшитих» один з одним. «Нацеливающая» частина дізнається на мембрані клітини певні рецепторні білки (наприклад, пов'язані з розвитком онкологічних захворювань). До цієї частини додано руйнує мембрану агент або блокатор процесів виробництва білків в клітині. Розвивається апоптоз (програма власної загибелі) або інший механізм каскаду внутрішньоклітинних перетворень приводить до бажаного результату впливу фармакологічного засобу. В результаті ми маємо ліки з мінімумом побічних ефектів. Перші такі ліки по боротьбі з раком вже проходять клінічні випробування і незабаром стануть запорукою високоефективної терапії.

Структурна геноміка

Сучасна наука про білкових молекулах все інтенсивніше переходить на інформаційні технології. Екстенсивний шлях досліджень – вивчити і описати все, що можна, зберегти дані в комп'ютерних базах і потім шукати шляхи застосування даних знань – така мета сучасних молекулярних біологів. Всього лише п'ятнадцять років тому стартував глобальний проект «геном людини», і ми вже маємо секвенированную карту генів людини. Другий проект, мета якого - визначити просторову будову всіх ключових білків», - структурна геноміка – поки далекий від завершення. Просторова структура визначена поки тільки для 60 тисяч більше ніж з п'яти мільйонів білків людини. І нехай поки вчені виростили лише світяться поросят і холодоустойчивие помідори з геном лосося, технології структурної геноміки залишаються етапом наукового пізнання, практичне застосування якого не змусить довго себе чекати.