Щодня будь-яка людина піддається негативному впливу різних хімічних речовин, які називаються ксенобіотиками. Вони потрапляють в організм через шкіру, легені, з травного тракту разом з їжею, повітрям. Частина таких речовин не надає негативної дії на організм, але більшість здатне викликати відповідні біологічні реакції. В результаті відбувається їх нейтралізація, а також виведення з організму.

Визначення

Біотрансформація - це поняття, яке включає в себе основні хімічні зміни, що відбуваються з лікарськими засобами в організмі. В результаті такого процесу спостерігається зниження ліпофільності (розчинності речовин в жирах), збільшується гідрофільність (підвищується розчинність у воді). Біотрансформація лікарських речовин призводить до зміни фармакологічної активності препарату. Незначна кількість лікарського препарату може виводитися за допомогою нирок у незміненому вигляді. В основному такі препарати є "малими молекулами", або можуть бути в іонізованому вигляді при значеннях водневого показника рН, близьких до фізіологічних показників.


На жаль, багато лікарські засоби не мають таких фізико-хімічних властивостей. В основному фізіологічно активні молекули органічних сполук є ліпофільними, тому при фізіологічних параметрах рН залишаються в неионизированном вигляді. Вони пов'язані з білком плазми, тому незначно фільтруються в ниркових клубочках. Біотрансформація - це процес, спрямований на збільшення розчинності молекул лікарського препарату, прискорення його виведення з організму разом з сечею. Тобто спостерігається перетворення ліпофільних ліків в гідрофільні сполуки.

Зміна активності препаратів

Біотрансформація речовин призводить до суттєвих змін фізіологічної активності лікарських препаратів:

з активної речовини ліки перетворюється в неактивну форму;

"проліки" при цьому набувають фармакологічну активність.

На безпеку препаратів, які мають у своєму складі активні метаболіти, впливає не тільки фармокинетика ліки, але і показники активних метаболітів.

Проліки

Метою створення таких препаратів є підвищення фармакологічних показників, прискорення і збільшення всмоктування лікарських речовин. Наприклад, були розроблені складні ефіри ампіциліну (талампицин, пивампицин, бикампицин), які на відміну від вихідного препарату, максимальною мірою всмоктуються всередину в процесі прийому. Реакції біотрансформації дозволяють гидролизовивать ці ліки в печінці. Каталізатором у процесі виступає фермент - карбоксиэстераза, яка має високу антибактеріальну активність. Біотрансформація - це процес, що істотно підвищує ефективність препаратів. Противірусний лікарський препарат Валацикловір" відрізняється біологічною доступністю - більше половини його перетворюється в печінці в ацикловір. Подібний процес пояснюється наявністю в молекулах залишків амінокислоти – валіну. Інтерес представляє і механізм дії інгібіторів аденозинпревращающего ферменту, в складі якого є карбонільні групи. До них відносяться наступні препарати: "Периндоприл", "Хинаприл", "Еналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Раміприл". В даному випадку біотрансформація - це перетворення лікарського препарату шляхом гідролізу в активний эналаприлат. Процес здійснюється завдяки ферменту - карбоксиэстеразе. Якщо брати сам препарат, то його всмоктування в організмі не перевищує 10 відсотків.

Підвищення безпеки лікарських засобів

Біотрансформація ксенобіотиків дозволяє підвищувати безпеку препаратів. Наприклад, вченим вдалося розробити "Сулиндак" – НПЗЗ. Цей препарат не блокує синтез простагландинів, тільки в печінці при гідролізі утворюється активний сульфід сулиндака, що володіє протизапальною активністю. Спочатку вчені вважали, що у препарату немає ульцерогенної дії, але в результаті досліджень вдалося встановити схожість в кількості появ ерозивно-виразкових уражень органів травлення у випадку прийому "Сулиндака" та інших НПЗЗ.

Вибірковість дії

Біотрансформація печінки - цілий комплекс біохімічних реакцій, які дозволяють перетворювати лікарські препарати в метаболіти, які виводяться з організму. Серед цілей створення проліків можна відзначити і підвищення вибірковості дії препаратів, що сприяє збільшенню ефективності та безпеки ліків. "Дофамін" застосовують для підвищення ниркового кровотоку при нирковій недостатності, але препарат впливає на судини і міокард. Також було виявлено підвищення артеріального тиску, розвиток аритмій і тахікардій при використанні цього лікарського засобу. Після приєднання до дофаміну фрагмента глутамінової кислоти був розроблений новий препарат, названий "Глутаміл-дофа". При його гідролізі в нирках утворюється дофамін під впливом декарбоксилази L-ароматичних амінокислот і глутамілтранспептидази, не надаючи негативного впливу на центральну гемодинаміку.

Основні фази

На малюнку представлені фази біотрансформації. Після попадання в організм лікарського засобу, відбувається глюкуронирование, сульфотирование, ацетилювання, металирование, коньюгация з глутатином, амінокислотами. Далі, препарат виводиться з організму. Всі основні біотрансформації здійснюються в печінці, але також вони можуть протікати в нирках, легенях, травному тракті. Як здійснюється біотрансформація? Метаболізм передбачає дві фази: несинтетическую і синтетичну.

Несинтетические реакції

Реакції першої фази пов'язані з переходом лікарських засобів у більш розчинні (гідрофільні) з'єднання в порівнянні з вихідним речовиною. Зміни первісних фізичних та хімічних показників лікарських препаратів пояснюються процесом приєднання або вивільнення активних функціональних угруповань: аміногруп, сульфгідрильних фрагментів, гідроксильних угруповань. На першій стадії відбуваються реакції окислення. Самим поширеним процесом є гідроксилювання, пов'язане з приєднанням до речовині радикала – ВІН. Саме в цій фазі біотрансформації здійснюється "злом" первинної структури молекули лікарського засобу. В якості прискорювачів окислювальних процесів (каталізаторів) виступають ферменти. Їх субстратна специфічність має досить низьке значення, що і пояснює їх застосування в якості прискорювачів окислювальних взаємодій.

Синтетичні реакції

Реакції другої фази біотрансформації відносяться до процесів з'єднання (кон'югації) лікарських засобів або його метаболітів з певними ендогенними речовинами. В якості продуктів таких взаємодій виступають полярні кон'югати, які мають високу розчинність у воді, швидко виводяться з організму жовчю або нирками. Для того щоб вступити в реакцію 2 фази, молекула повинна мати активну хімічну угруповання (радикал), до якого і буде приєднуватися конъгирующая молекула. Якщо подібні угруповання спочатку є в лікарському препараті, в такому випадку взаємодія не передбачає першої фази. У деяких випадках молекули препаратів набувають активні радикали безпосередньо в процесі хімічної взаємодії на першій стадії.

Проходження через печінку

Велика частина біотрансформації лікарських засобів відбувається в печінці. Ті препарати, метаболізм яких здійснюється в печінці, ділять на дві підгрупи: з високим і низьким печінковим кліренсом. Для препаратів першої підгрупи властива висока ступінь екстракції (витягу) з крові, що пояснюється високою активністю метаболизирующих їх ферментативних систем. Та як вони швидко і легко метаболізуються в печінці, кліренс пов'язаний зі швидкістю кровотоку в печінці. Для другої групи виявлена зв'язок з активністю ферментів і ступенем связиваемости лікарських препаратів з білками крові. Ємність ферментних систем не є постійною величиною, її можна підвищити при зміні дози лікарського засобу.

Висновок

Під час прийому лікарських засобів, що мають високий печінковий кліренс, відбувається їх всмоктування в тонку кишку. Через ворітну вену вони надходять у печінку. Тут здійснюється їх активний метаболізм до того, як вони надійдуть у систему кровообігу. Такий процес називають пресистемній елімінацією ("ефект першого проходження"). У підсумку такі лікарські засоби відрізняються низькою біологічною доступністю при внутрішньому прийомі, а абсорбція в цьому випадку становить майже сто відсотків. Даними ефект мають такі препарати, як ацетилсаліцилова кислота, "Аміназин", "Іміпрамін", "Морфін", "Резерпін", "Салициламид". Істотний вплив на фармокинетику лікарських засобів можуть надавати генетичні фактори. Залежно від швидкості метаболізму препаратів в організмі, виділяють "екстенсивних" і "повільних" метаболизаторов. Фахівці обов'язково враховують генетичні особливості пацієнта при підборі групи лікарських препаратів. Завдяки сучасним методам дослідження, що використовуються в сучасних наукових лабораторіях, фармацевти постійно удосконалюють якість лікарських препаратів, що збільшують швидкість їх всмоктування, ефективність впливу. В результаті цих дій вдається прискорити одужання, знизити негативний вплив препаратів на людину.